domingo, 26 de julio de 2009

más sobre el Oseltamivir!

Mail del médico Pedro Politi.
Lo reproducimos tal cual está. Mañana con un poco más de tiempo modificaremos errores de puntuación y acentuación, sepan disculpar.

Oseltamivir - farmacología en tiempos de gripe
Es probable que haya pocos fármacos más aburridos que el oseltamivir. Esto se debe a su muy modesta actividad en el tratamiento y la prevención de la gripe estacional. Nada espectacular.
Hasta que llegaron dos epidemias: la de gripe aviar, y actualmente, la de gripe A o H1N1. En contraste con la alta exposición mediática de la epidemia y de los fármacos, resulta escasa la reflexión sobre el balance riesgo / beneficio de éstos, lo que es funcional a una cultura que visualiza al medicamento como fetiche.
Una actualización reciente sobre aspectos virológicos de la gripe A epidémica está disponible en castellano en la página de la Facultad de Medicina:http://www.fmed.uba.ar/depto/microbiologia/alerta_oms_300409.pdf Sin embargo, por motivos de especialización, los autores no incursionan más que limitadamente sobre lo referente a los fármacos oseltamivir y zanamivir. Queda un vacío conceptual, y es responsabilidad de los especialistas en Virología, en Infectología y, finalmente, de los farmacólogos, publicar información independiente y análisis sobre el tema.

Para comenzar, el texto del prospecto del oseltamivir aprobado por la FDA se halla enhttp://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4254b_09_04_KP%20Tamiflu%20Label%2012-2005.pdf . Del mismo rescatamos que este medicamento se expende solamente bajo prescripción médica, en dos formas farmacéuticas como oseltamivir fosfato: en cápsulas de 75 mg y polvo para preparar suspensión oral a una concentración final de 12 mg/ml. Se trata de una prodroga (como muchos otros antivirales) y requiere conversión metabólica a su forma activa, oseltamivir carboxilato. El mecanismo de acción aceptado es la inhibición de la enzima neuraminidasa codificada por el virus, con lo que se interferiría con las etapas de agregación y liberación de partículas virales desde las células infectadas. La determinación de su actividad in vitro se realiza en cultivos celulares, y las concentraciones inhibitorias del fármaco varían muy ampliamente en función de las cepas de virus y de las mutaciones de éstos. Como con cualquier fármaco, existen mecanismos de resistencia viral, y éstos han sido documentados para la gripe estacional. De hecho, es posible generar resistencia en el laboratorio, por "pasaje" del virus ante concentraciones progresivamente crecientes del antiviral (es decir, exponer cultivos celulares infectados con el virus a un amplio rango de concentraciones del fármaco). La resistencia así establecida se debe a mutaciones en la estructura primaria de la neuraminidasa, y los cambios genéticos que dan origen a este tipo de resistencia están bien establecidos en el genoma viral. También se observó resistencia cruzada in vitro con virus resistentes al zanamivir (el otro fármaco activo frente a la gripe A, administrado por vía inhalatoria, y no disponible al momento en la Argentina).
El monitoreo de la aparición de resistencia antiviral tiene una alta prioridad sanitaria. Quienes lo deseen, pueden acceder a la más reciente comunicación del CDC en que se reportan los datos del monitoreo de resistencia al oseltamivir en cepas de gripe A aisladas en EEUU: http://www.cdc.gov/flu/weekly/(aproximadamente por la mitad del texto). También se brindan datos de hospitalizaciones, neumonías, casos pediátricos, y una comparación con la curva estacional típica. Otro dato adicional es el porcentaje de casos de gripe A relativos al total de casos, ya que hay declaraciones públicas de funcionarios argentinos que indicarían que "el 90% del virus que circula es gripe A", pero no hemos visto los datos. (Para nuestro país, todo este monitoreo y reporte público es una asignatura pendiente, y no por falta de instituciones cuya función encaja en esa descripción de tareas, sino por una serie de decisiones políticas que han venido desarticulando y desmantelando la salud pública en la Argentina, en una consistente cadena de acciones de diversos gobiernos, por varias décadas. Claro que hay una política de salud en la Argentina! Se trata precisamente de destruir la salud pública).

Farmacocinética
El oseltamivir es ampliamente absorbido en el tubo digestivo (más del 75%), y se metaboliza extensamente a oseltamivir carboxilato, que constituye la especie química predominante en la circulación sistémica. La farmacocinética se mantiene lineal (no se satura) en el rango de dosis aprobado para uso clínico, y la presencia de alimento no interfiere significativamente con la absorción. La ligadura a proteínas plasmáticas del oseltamivir carboxilato es de 3% (no hay interacciones significativas por desplazamiento). La activación metabólica se realiza por esterasas hepáticas, y ni la droga madre ni su metabolito son sustratos del sistema microsomal CYP 450. La vida media del oseltamivir es breve (1-3 hs) y su vía de desaparición del plasma es la conversión a decarboxilato, el cual no es metabolizado y se excreta como tal en la orina, en un proceso que involucra filtración glomerular y secreción tubular renal. La exposición sistémica (AUC plasmática) del metabolito activo es inversamente proporcional al clearance de creatinina (Nota: no he visto este punto en ningún comentario o alerta médico publicado, y creo que es importante).
La farmacocinética en pacientes pediátricos mostró que la depuración de la droga madre y del metabolito activo es más veloz que en adultos, con un incremento lineal en la velocidad en función de la edad, entre 3 y 12 años (recordemos que hasta hoy, en las comunicaciones por los medios se habla solamente de administrar oseltamivir a mayores de 15 años, sin comentarios sobre pacientes de menor edad).
La indicación aprobada por la FDA para oseltamivir es para el tratamiento de la enfermedad aguda influenza (gripe) en pacientes que han estado sintomáticos por no más de 2 días. Un uso más tardío podría asociarse con reducción significativa de la actividad antiviral.
Las recomendaciones publicadas hoy (julio 7, 2009) por el Comité de Prácticas de Inmunización (ACIP) del CDC estadounidense se hallan en este enlace:http://www.cdc.gov/vaccines/recs/provisional/default.htm
La FDA hace notar que la dosis recomendada para adultos es de 75 mg cada 12 horas, por vía oral, que hay recomendaciones pediátricas, y recomendaciones de ajuste de dosis para pacientes con deterioro de la función renal. Se añade que duplicar la dosis no brinda efecto terapéutico adicional, y que al menos para la gripe estacional, iniciar la terapia luego de 40 horas de comienzo de síntomas no tiene beneficio clínico. Por si hiciera falta aclarar, el oseltamivir no tiene efecto terapéutico en infecciones no debidas a gripe estacional, o bien epidémica A. Se recuerda que el oseltamivir no es un sustituto de la vacunación antiviral (contra la gripe estacional).

Efectos adversos y riesgos
Hasta el momento, lo publicado en los medios de comunicación ha esquivado completamente este tema.
Reacciones cutáneas serias/ reacciones de hipersensibilidad: son infrecuentes, pero graves, e incluyen anafilaxia y epidermolisis tóxica necrotizante (Stevens-Jonhnson).
Efectos adversos comunes: sobre más de 1100 pacientes enrolados en un ensayo fase III de oseltamivir versus placebo en gripe estacional, los eventos adversos más comunes (más que en la rama placebo) fueron: náusea, vómito, bronquitis, insomnio y vértigo.
Eventos adversos raros detectados post-aprobación (sin una estimación de riesgo cuantitativa confiable, y no necesariamente asociados en forma causal al medicamento) :confusión mental, convulsiones, arritmias cardíacas, alteración de función hepática por laboratorio, agravamiento de diabetes mellitus.
Eventos adversos serios en niños: Esta información proviene de un reporte en la revista Prescrire, 2006 Oct;15(85):182-3. Se han reportado algunas muertes en niños, en algunos casos, asociadas con eventos neurológicos, y todas ellas ocurrieron en Japón. La agencia europea EMEA ha descripto 2 casos de suicidio en adolescentes de 14 y 17 años que recibían oseltamivir, y en ambos casos hubo trastornos de conducta previos a la muerte. La FDA menciona trastornos neuropsiquiátricos en 32 niños tratados con oseltamivir (mayormente en Japón), con delirio, alteraciones conductuales, alucinaciones, confusión y convulsiones. Se observó neurotoxicidad en ratas jóvenes expuestas al fármaco, y por ese motivo los prospectos europeo y estadounidense del oseltamivir restringen su uso a niños mayores de un año.
Como contrapartida, investigadores del laboratorio Roche (comercializador de oseltamivir) publicaron en la revista Drug Safety 2008;31(12):1097-114 una revisión de 3051 reportes espontáneos de eventos adversos neuropsiquiátricos en pacientes tratados con oseltamivir entre 1999 y 2007. El 90% de los reportes se originó en Japón, y hubo 190 reportes (6.2%) en EEUU y 89 (2.9%) de otros países. Los autores realizan la atrevida maniobra de calcular un cociente, con el razonamiento: "dado que el oseltamivir se ha prescripto acumulativamente a 48 millones de pacientes en todo el mundo...", y pasan estimar que lo reportado representaría 99 casos por millón en menores de 16 años en Japón, y 28 en adultos, y lo que más les preocupa: 19 y 8 casos por millón en EEUU, el mercado farmacéutico más importante del mundo. Esta aritmética ignora que no todo evento adverso es reportado. El perfil de eventos reportados a Roche incluyó conducta anormal en 1160 eventos (38%), alucinaciones y trastornos de la percepción en 661 (22%) , y delirio. Los autores destacan que en ensayos de fase III no hubo diferencias en tasa de eventos adversos neuropsiquiátricos entre oseltamivir y placebo (o.5% vs 0.6%). Debemos recordar que la venta de oseltamivir en un solo mes en un país afectado de epidemia multiplica por varios centenares el número de pacientes expuestos al fármaco (en la Argentina, se informó la compra de 800.000 tratamientos, frente a ensayos de fase III de menos de 1000 pacientes). Justamente para eso existe la farmacovigilancia.
Otra información interesante provista en esta revisión del laboratorio patrocinador es que en los pocos casos en que se pudo determinar, los niveles de oseltamivir carboxilato fueron muy bajoe en líquido cefalorraquídeo, y que estudios con radioligandos en ratas no identificaron sitios específicos de ligadura cerebral para el oseltamivir ni su metabolito activo. Es decir que nos quedamos sin un mecanismo para estos eventos adversos neuropsiquiátricos. Queda por estudiar aspectos farmacogenéticos.

Seguridad en el embarazo: Considerando que ha habido varias muertes en embarazadas en la Argentina, es importante saber que el oseltamivir ha sido ubicado en la clase C de riesgo fetal de la FDA: hay indicios de daño fetal en ratas (anomalías esqueléticas) pero por supuesto debe valorarse el riesgo de complicaciones graves o muerte por gripe A versus el riesgo fetal, insuficientemente estudiado en humanos.
Lactancia: tanto el oseltamivir como su metabolito activo son excretados por la leche materna. Ponderar riesgo versus beneficio de esta exposición del lactante.
Comentario aparte merece el tema de la accesibilidad del fármaco, las políticas públicas sanitarias vinculadas con su adquisición y distribución, la ausencia de un plan de secuenciación genética del virus (al menos, en lo concerniente a los genes que codifican la neuraminidasa y la
Espero que esta información resulte útil.
Cordialmente,

Dr. Pedro Politi
Bs As, julio 7, 2009.

PD: declaro no tener conflictos de interés respecto de este tema.

miércoles, 15 de julio de 2009

Situación en Argentina - Parte Nº 64

Acá les dejamos el link para que puedan descargar el parte periódico Nº 64 del Ministerio de Salud de la Nación, del día 14/07/09


Los partes periódicos hacen un balance de los casos detectados y las muertes ocurridas en el mundo, en Latinoamérica y en Argentina.

Para ver todos los partes diarios del Ministerio, podés visitar: http://municipios.msal.gov.ar/h1n1/2_situacion/situacion.php

lunes, 13 de julio de 2009

Inhibidores de la neuroaminidasa

Acá les dejamos el link para que puedan descargar un material que preparó la Cátedra de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad Nacional del Comahue sobre los inhibidores de la neuroaminidasa (oseltamivir y zanamivir).


El material no es una investigación, una revisión, una actualización ni presenta puntos de discusión. Es un texto que resume las características salientes de estos fármacos para que las y los estudiantes de Medicina podamos usarlo como herramienta a la hora de abordar la Pandemia y su tratamiento, para lograr nuestra postura crítica al respecto.

domingo, 12 de julio de 2009

Situación en Argentina - Parte Nº 63

Acá les dejamos el link para que puedan descargar el parte periódico Nº 63 del Ministerio de Salud de la Nación, del día 11/07/09


Los partes periódicos hacen un balance de los casos detectados y las muertes ocurridas en el mundo, en Latinoamérica y en Argentina.

Para ver todos los partes diarios del Ministerio, podés visitar: http://www.msal.gov.ar/htm/site/default.asp

viernes, 10 de julio de 2009

Plan de Contingencia

Acá les dejamos el link para que puedan descargar el Plan de Contingencia ante la Pandemia de S-OIV, diseñado por el Ministerio de Salud de la Nación.

Situación en Argentina - Parte Nº 62

Acá les dejamos el link para que puedan descargar el parte diario Nº 62 del Ministerio de Salud de la Nación, del día 09/07/09


Los partes diarios hacen un balance de los casos detectados y las muertes ocurridas en el mundo, en Latinoamérica y en Argentina.

Para ver todos los partes diarios del Ministerio, podés visitar: http://www.msal.gov.ar/htm/site/default.asp

miércoles, 8 de julio de 2009

Información variada sobre el S-OIV

Acá les dejamos el link para que puedan descargar un artículo de "Up To Date", titulado "Epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis of swine H1N1 influeza A" [epidemología, manifestaciones clínicas y diagnóstico de la influenza A (H1N1) porcina]


El artículo fue actualizado por última vez el 16/06/09 en Up To Date

surgimiento de un nuevo S-OIV

Acá les dejamos el link para que puedan descargar un artículo del "The New England Journal of Medicine" (NEJM), titulado "Emergence of a Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus in Humans" [surgimiento de un nuevo virus influenza A (H1N1) de origen porcino en humanos]


El artículo fue publicado el 03/06/09 en NEJM.org

Perspectiva Histórica y origen del S-OIV

Acá les dejamos el link para que puedan descargar un artículo del "The New England Journal of Medicine" (NEJM), titulado "Historical Perspective - Emergence of Influenza A (H1N1) Viruses" [Perspectiva Histórica - surgimiento de los virus influenza A (H1N1)]


El artículo fue publicado el 29/06/09 en NEJM.org

Neumonía e insuficiencia respiratoria por S-OIV

Acá les dejamos el link para que puedan descargar un artículo del "The New England Journal of Medicine" (NEJM), titulado "Pneumonia and Respiratory Failure from Swine-Origin Influenza A (H1N1) in Mexico" (neumonía e insuficiencia respiratoria por influenza A (H1N1) de origen porcino en Méjico)



El artículo fue publicado el 29/06/09 en NEJM.org

Enfermedades respiratorias severas y S-OIV

Acá les dejamos el link para que puedan descargar un artículo del "The New England Journal of Medicine" (NEJM), titulado "Severe Respiratory Disease Concurrent with the Circulation of H1N1 Influenza" (enfermedad respiratoria severa concurrente con la circulación del virus influenza H1N1)



El artículo fue publicado el 29/06/09 en NEJM.org

Situación en Argentina - Parte Nº 61

Acá les dejamos el link para que puedan descargar el parte diario Nº 61 del Ministerio de Salud de la Nación, del día 05/07/09


Los partes diarios hacen un balance de los casos detectados y las muertes ocurridas en el mundo, en Latinoamérica y en Argentina.

Para ver todos los partes diarios del Ministerio, podés visitar: http://www.msal.gov.ar/htm/site/default.asp

lunes, 6 de julio de 2009

Presentación del espacio

Hola a todas y todos!

Este blog, este espacio virtual, busca la democratización de la información que está circulando y disponible en relación a la Pandemia por el S-OIV (virus influenza de origen porcino), más conocido mediáticamente como virus Influenza A (H1N1).

Lamentablemente, para acceder a mucha información sobre el virus, las anteriores pandemias y epidemias de gripe porcina, sobre los fármacos para tratar las influenzas y otros temas hay que estar suscripto a los servidores internacionales, y eso lleva aparejado un costo que no podemos solventar.
No obstante, si nos organizamos en búsqueda de la sociabilización de esta información lograremos que todas y todos los estudiantes, docentes y no docentes de la Escuela de Medicina podamos manejar la misma información obtenida directamente desde las fuentes y no por un potencial teléfono descompuesto.

Necesitamos de tu ayuda para aumentar la base de datos.
Por favor, toda la información que tengas enviala a gram_medicina@jetband.com.ar así podremos subirla luego al blog para que quede disponible.
También estamos abiertos a críticas, opiniones y propuestas...

Un abrazo

quienes hacemos G.R.A.M.

Grupo de Representantes de las y los Estudiantes de Medicina


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